（项目简介包括成果概述、技术及产品特点、应用领域、产能及主要经济技术指标、投入需求等） 我们课题组既往的研究以及本课题前期的实验结果提示肿瘤相关巨噬细胞大量分泌CCL18，并鉴定了PITPNM3是CCL18的功能性受体，其与乳腺肿瘤的恶性程度正相关，因此，CCL18及其受体PITPNM3是导致乳腺癌转移的关键基因，也是进一步开展临床转化研究的关键靶点。研发能够靶向CCL18及其受体PITPNM3的小分子化合物和单克隆抗体对于将来研发乳腺癌治疗的前体药物，改善乳腺癌的转归有重大意义。 我们前期应用同源模建的方法对中山大学小分子化合物库中5000种小分子化合物与CCL18进行计算机模拟分子对接，并进行高通量筛选，发现SYSID-21598（21598）具有最高的抑制CCL18的活性（Fig 1）。荧光光谱分析和ITC分析都显示21598与CCL18有很强的亲和力（Fig 2A-B），解离常数在nM级别。后续试验对21598的功能进行深入研究发现，它能够浓度依赖性的抑制CCL18诱导的MDA-MB-231细胞的迁移，IC50为130nM（Fig 3），在转染了CCL18受体PITPNM3的293细胞中，以及另一株高转移的乳腺癌细胞株MDA-MB-436细胞中也得到同样的结果（Fig 4）。为检测21598的特异性，我们也检测了21598对EGF、TGFβ、CXCL12趋化作用的影响，发现21598并不阻断其他乳腺肿瘤中常见趋化因子的作用（Fig 5）。这些结果显示21598是一个比较高亲和力、特异性的靶向CCL18的小分子化合物。我们通过对ChemDiv公司建立的50,000小分子化合物中挑选出排名前100位的针对PITPNM3的小分子化合物，进行体外合成，通过体外功能实验，在CCL18细胞因子处理的情况下，观察对乳腺癌细胞MDA-MB-231(其细胞膜表明具有PITPNM3受体)的粘附和迁移功能的影响，从这100个化合物中初步筛选出1个低毒高效的化合物，其体外最低有效杀伤浓度达300pM。(Fig 6) 我们通过分析PITPNM3的抗原表位，合成PITPNM3抗原后，将这些抗原对鼠进行免疫刺激，检测鼠血清确认获得相应PITPNM3抗体表达。获取鼠脾脏进行B细胞分离，将B细胞和骨髓瘤细胞进行融合得到杂交瘤细胞，将杂交瘤细胞进行筛选得到表达单克隆抗体的单克隆细胞株。将筛选得到的PITPNM3单克隆抗体细胞株注射鼠腹腔生产腹水，获得腹水后进行抗体纯化，将纯化得到的单克隆抗体进行抑制乳腺癌转移的体内应用研究（Fig 7）。我们的动物实验显示PITPNM3单克隆抗体可以显著体抑制乳腺癌转移，延长人源化鼠的生存时间（Fig 8）。