I类抗肿瘤海洋新药MBRI-001的开发背景介绍普那布林（Plinabulin）是通过对海洋天然产物Phenylahistin进行结构改造而得到的一种小分子微管蛋白抑制剂，目前正处于全球多中心III期临床研究阶段（预计将于2018年下半年完成），用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。II期临床的研究结果表明普那布林和多西他赛联用相比于多西他赛单药疗法可使非小细胞肺癌病人的中位生存期延长约4.5个月，并且联合治疗能够显著减少由多西他赛诱发的嗜中性白细胞减少症的发生率，降低感染的风险。机理研究表明普那布林可作用于血管，发挥血管阻断效果；并且可通过激活JNK通路促进肿瘤细胞的凋亡；此外，普那布林还能够通过激活细胞因子的释放保护嗜中性粒细胞免于凋亡。普那布林的抗肿瘤和免疫刺激特性使其成为一种非常具有前景的抗肿瘤药物。特别是它能够与化疗药物联用以减少化疗引起的嗜中性白血球减少症。而目前在减少化疗引起的嗜中性白血球减少症方面，除了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)之外，几乎没有其他替代疗法。普那布林作为G-CSF药物的一个潜在替代疗法，有望瓜分70多亿美元的G-CSF药物市场。普那布林尽管具有前景，但是药物动力学特性较差。而氘代药物能够有效的提高药物的动力学和代谢特征。2017年初美国食品及药物管理局已经批准了第一个氘代药物（Austedo）上市。技术内容基于氘代的策略，我们合成并筛选得到了一系列氘代普那布林，其中包括MBRI-001，该分子在普那布林结构中引入一分子的氘。临床前研究表明MBRI-001相比普那布林具有更好的药代动力学特征和相近的药理学活性。目前，我们已经根据CFDA及ICH的要求完成了MBRI-001大部分的药学研究以及初步的药理和毒理学研究，可望在2018年底拿到IND许可。竞争优势n市场前景巨大普纳布林的安全性和有效性已经在临床上得到了初步验证，可用于抗非小细胞肺癌和减少化疗引起的嗜中性白血球减少症，特别是在减少化疗引起的嗜中性白血球减少症方面，效果显著优于G-CSF。MBRI-001与普纳布林具有同样的市场潜力。n更好的药代动力学特征MBRI-001相比于普纳布林具有更好的药代动力学特性（两倍AUC, 更高的Cmax和更长的半衰期），因而用药剂量可望降低。n专利侵权风险低尽管普纳布林有较为完备的专利布局，但是普纳布林相关专利并未明确要求保护其氘代形式，本项目侵权风险低。n1.1类新药MBRI-001是一个新化学实体(NCE)，属于1.1类新药，可获得新药保护期。n研发周期短氘代药物与非氘代药物的作用机理基本一致。USFDA允许用非氘代药物作为氘代药物的参考药物（Referencelistdrug），中国药监局也允许参考非氘代药物；已有的案例表明氘代药物的研发周期可以显著短于非氘代药物。知识产权目前已申请多项专利，内容涵盖MBRI-001的物质、制备方法、纯化工艺、晶型和药物联用等。专利申请号: CN201510293269.8，PCTCN2016083610，CN201610224082.7，CN201610224674.9，CN201610664088.6，CN201610664196.3 以及CN201610665377.8。临床前开发进展药学研究n批量合成: 已在实验室规模和中试规模下合成了MBRI-001（合成路线包括7步，总产率超过30%，纯度高达99.9%）。已按照CFDA和ICH的要求对MBRI-001的结构、多晶型、单晶、参照品、单杂等进行了研究。n质量分析 :已建立了MBRI-001起始原料以及原料药的质量标准。n合成工艺: 配方、剂量形式、辅料、包装和单位计量均已确定。药理学和毒理学研究n初步的药代动力学研究: MBRI-001在大鼠肝脏微粒体以及人血浆中的代谢稳定性与普纳布林相同，在大鼠体内的药代动力学特性好于普纳布林。T1/2(h)Cmax（ng*mL-1）AUC (h*ng*mL-1 )CL ( Lh-1*kg-1)MBRI-0011.477276.001519.323.53普纳布林1.135037.50720.767.26n初步的药效学研究:在裸鼠移植瘤（NCI-H460、A549 或 NCI-1975）模型中，MBRI-001显示出线性的量效关系，其抗肿瘤效果与普纳布林一致。特别是在NCI-H460 肺癌移植瘤模型中，MBRI-001的抗肿瘤效果优于多西他赛。n初步的毒理学研究:移植瘤模型中未观测到明显的毒副作用。裸鼠耐受剂量（静脉注射）大于15 mg/kg，大鼠耐受剂量（静脉注射）大于8 mg/kg。参考文献1.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2017 27(6):1416-1419.2.253rd ACS National Meeting & Exposition, San Francisco, CA, United States, April 2-6, 2017 (poster).
