I类抗慢性结肠炎新药MBRI-003的开发研究背景炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和 Crohn’s disease (CD)，病理学呈现溃疡与增生交替，具有多发、反复和发病率高等特点，是结肠癌的主要发病因素，属于社会关注重大疾病之一。目前IBD在欧美国家发病率很高，美国每年对此病症的诊疗支出超过110亿美元；在亚洲国家的发病率也在快速增长，2015年的国内市场规模高达104.3亿元人民币。IBD的临床药物主要有生物制剂如英夫利西，氨基水杨酸类如美沙拉嗪，糖皮质激素类如强的松，以及免疫抑制剂如环孢素A等。其中，英夫利西特异性强，效果好，但价格十分昂贵，后几类副作用较大。杨梅素属黄酮类天然产物，是杨梅科植物杨梅树叶、皮、根的主要化学成分，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、降血糖、抗心脑血管疾病、保护肝脏等多种药理作用，目前已应用于食品、保健品等领域。但杨梅素存在水溶性、稳定性差，生物利用度低等缺点，影响了该化合物作为药物的应用。前期研究发现，杨梅素具有较强的抑制结肠炎及炎癌转化作用。技术内容针对上述问题，本技术的发明人在杨梅素结构的基础上进行化学修饰与改造，合成了一系列杨梅素衍生物，并通过筛选得到了药物开发前景优异的活性分子，MBRI-003。目前，对MBRI-003分子，已经完成了初步的药学和药理学研究。实验表明，MBRI-003的水溶性、稳定性和生物利用度都较杨梅素有显著提升，且具有明显的抑制结肠炎、防治结肠炎癌转化的生物学活性，成药性优异，是极具价值的潜在抗结肠炎药物分子。MBRI-003的竞争优势n显著的药效提升在慢性结肠炎和炎癌转化的动物模型研究中，MBRI-003显示出比目前临床一线治疗药物美沙拉嗪更为优异的效果（MBRI-003在50 mg/kg剂量下对DSS诱导小鼠慢性结肠炎的抑制作用优于美沙拉嗪100mg/kg，MBRI-003在25 mg/kg剂量下对AMO/DSS诱导小鼠结肠炎癌转化的抑制作用优于阿司匹林100 mg/kg。n突出的安全性MBRI-003对小鼠单次口服急毒实验的LD50大于8g/kg，表明此分子安全性优异，后期开发的安全性风险极低。n可口服的小分子药物，成本低廉MBRI-003为可口服的小分子药物，其起始原料丰富，合成产率高，成本低廉。n药代特征改善MBRI-003的水溶性比杨梅素提高数千倍，其在血浆及肝微粒体稳定性也比杨梅素明显增强（半衰期提升数百倍）。n市场容量巨大欧美国家为IBD的主要市场，市场容量超过140亿美金（美国约占83%）；美国发病人数最多（超过130万人）；亚洲国家IBD发病率较低，中国总患病人数约12-50万人。MBRI-003的研发进展药学研究n合成工艺：已完成小试合成工艺的优化，以自然界含量丰富的天然产物为起始原料，通过6步制得MBRI-003，总收率达37 %，终产物HPLC纯度达 99 %。n质量标准制定：初步制定起始原料及中间体的液相分析方法和内控标准。药理和毒性研究n初步的安全性评估：急性经口毒性（BALB/c小鼠，口服给药14天），LD50>8 g/kg。n初步的药代动力学研究：MBRI-003的水溶性比杨梅素显著增强，其在大鼠血浆及肝微粒体稳定性也比杨梅素明显提高。n初步的药效研究：针对DSS诱导小鼠慢性结肠炎模型，MBRI-003显示出比美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、阿司匹林、杨梅素更好的抑制作用；针对AOM/DSS诱导小鼠慢性结肠炎及炎癌转化动物模型，MBRI-003显示出比阿司匹林、杨梅素更好的抑制作用。专利状况已经对MBRI-003杨梅素衍生物的物质（包括其盐）、制备方法、中试工艺、用途，及药物组合物申请了2篇专利。n专利申请号：CN201610665566.5,PCT/CN2017/095925附录nMBRI-003显著提高了杨梅素的水溶性水溶解度（mg*mL-1）杨梅素0.014±0.001MBRI-003＞100nMBRI-003显著提高了杨梅素的代谢稳定性（左：大鼠血浆；右：大鼠肝微粒体）nMBRI-003对DSS诱导小鼠慢性结肠炎的抑制作用ABA.DSS诱导小鼠慢性结肠炎用药后的病理分析图；B.DSS诱导小鼠慢性结肠炎用药后的结肠长度对比。nMBRI-003对AOM/DSS诱导小鼠结肠炎癌转化的抑制作用ABA.AOM/DSS诱导小鼠结肠炎癌转化用药后肿瘤发生；B. AOM/DSS诱导小鼠结肠炎癌转化用药后肿瘤数。