【技术简介】 喜树碱是从我国珙桐科植物喜树中提取获得的以DNA 拓扑异构酶I为作用靶标的天然源抗肿瘤先导分子，近年来，国内外以其为先导进行了系统的结构修饰、构效关系及作用机理研究，已开发出以伊立替康和拓普替康为代表的抗肿瘤药物，广泛用于治疗骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤，尽管伊立替康和拓普替康临床药物表现出较好的临床价值，但还存在一些较突出的毒副作用和体内代谢稳定性问题，给喜树碱类药物的研究带来了很大的困难，因此，研究开发代谢稳定、高效、低毒的喜树碱类抗肿瘤药物具有非常重要意义。据此，近年来，以其为先导又相继研发了DX-8951f、GG-211、CKD-602、9-硝基喜树碱、BNP-1350等多个候选化合物，目前处于临床研究阶段。CPT- KH系列药物是课题组在国家自然科学基金和2项中央高校项目等多项基金的资助下，以TopoI靶酶活性位点、喜树碱类抑制剂作用机理和构效关系为切入点，应用多样性导向合成策略设计合成了400多个高活性、全新结构的新一代喜树碱类TopoI抑制剂。经体外细胞毒活性测试证明此类化合物对人肺腺癌细胞(A-549)、人前列腺癌细胞(DU-145)、人口腔表皮样癌细胞(KB)、人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人结肠癌细胞(HCT116)和人卵巢癌细胞(SKOV-3)等有显著的抑制活性，其IC50值在0.0068μM和13.9377μM之间。尤其是CPT- KH-95对受试的A-549、DU-145、KB、KBvin细胞株显示了很好的活性，其IC50值依次为0.0154、0.0287、0.121、0.0371；CPT-KH-142其IC50值分别是0.0068、0.0051、0.0094、0.0101μM，与对照药物紫杉醇相当，且活性优于临床药物伊立替康和拓扑替康，并且对耐药的肿瘤细胞株有效。同时相继有近10个化合物表现出较好的应用前景。我们研究的CPT- KH-95是从中筛选出来的一个最好的化合物，和已上市的同类药物相比，它具有比较明显的优势。如CPT- KH-95在作用时，血浆蛋白结合低、对靶点拓扑异构酶作用强，在体内外都呈现出显著的抗肿瘤作用；目前已完成原料药合成工艺优化、一般药效学研究、稳定性试验和毒性评价，有望在2~3年内完成药剂及质量标准研究、药代动力学和安全性评价研究，创制出一个具有自主知识产权的喜树碱类抗肿瘤药物。【技术特点】 （1）活性高：体外抗肿瘤活性测试表明，CPT- KH-95对A-549、DU-145、KB、KBvin等细胞株显示了很好的活性，其IC50值依次为0.0154、0.0287、0.121、0.0371，,与对照药物紫杉醇相当，且活性优于临床药物伊立替康和拓扑替康，并且对耐药的肿瘤细胞株有效。 （2）毒性低：体内抗肿瘤活性测试过程中，CPT- KH-95给药的动物未明显出现体重下降、腹泻等毒副反应，急毒预试表明CPT- KH-95的LD50达到了300 mg/Kg以上。 （3）研究基础扎实、具有自主知识产权：CPT- KH-95系列药物属于新一代拓扑异构酶I抑制剂，有效克服了现有喜树碱类药物存在的一些问题，具有良好的成药前景，有望为肿瘤患者提供一种新的用药选择，且具有自主知识产权。